这种病每年杀死 40 万人,被诊断时往往已是癌症

全国病院血库的一次血清学检测,竟统计出 13.6% 的志愿献血者感染丙肝病毒。与其他国家比拟,整整高出 5~35 倍。[1]

四年后,全国 HCV 感染率调查又显示:全国平均感染率为 24.8%,感染率最高的省份甚至达到了 38%,62% 的省份感染率超过 20%。但同年,WHO 预计的全球平均感染率仅为 3%。[2]

这件事发生在 1993 年的埃及。

如此诡异的高感染数据,立马被追溯到几十年前的一场浩劫——血吸虫病大暴发。

针剂滥用

血吸虫,在埃及已存在至少 5000 年。[3]

历来,尼罗河流域就是血吸虫病的高发地区,这与血吸虫需要特定的螺类作为中间宿主有关。

血吸虫生长周期 图片来源:美国 CDC

1937 年,流行病学家 J. Allen Scott 颁发了埃及血吸虫病的第一次全国流调结果:1200 万的农村人口中,有 600 万人感染了埃及血吸虫,300 万人感染了曼氏血吸虫,150 万人同时感染了两种血吸虫,700 万人至少感染一种血吸虫。

而在血吸虫感染率最高的尼罗河三角洲东北部,埃及血吸虫和曼氏血吸虫的感染率都高达 60%,有 85% 的人感染了至少一种血吸虫。[4]

1918 年,有科学家发现了第一种血吸虫病的有效疗法:多次静脉注射酒石酸锑钾。[5] [6] 这一疗法也被引入了当时血吸虫病患病率最高的埃及。

于是,上世纪 50~80 年代,埃及卫生部开展了全民抗血吸虫病治疗——通过大规模的社区筛查活动,向在粪便或尿液中检测到血吸虫虫卵的每位患者,提供一疗程 10~12 剂的酒石酸锑钾静脉注射。

自 1964 年至 1982 年,埃及平均每年为 25 万名患者注射超过 200 万剂,累计注射了 3600 万剂。而几乎每个患者都进行了多次注射,据统计,六十年代每个患者的平均注射次数为 9 次。[7]

WHO 曾在 1964 年的一份报告里详细描述过这个开展得如火如荼的项目,问题就出在这里:

病人按体重和适当剂量分组,排队等候注射;熟练的医生上午 9 点 20 分开始注射,到上午 10 点 10 分完成了 504 次注射;

这种令人印象深刻的操作正在埃及各地以不同的节奏重复着;

用过的注射器放在一个「待清洁」的托盘中,护士将注射器从托盘中取出,冲洗并煮沸一两分钟。比及注射器冷却后,就会抽取必然量的药物,然后将其放入「已清洁」的托盘中;

通常有 20 到 30 个注射器在轮流使用。[8]

终于,这场消灭血吸虫的运动初步取得成效。九十年代初,埃及地区血吸虫病患病率明显下降。

埃及消灭血吸虫运动前后血吸虫感染率对比 图片来源:参考文献 5

然而,山的一面向阳,另一面背阴。随着血吸虫病患病率的下降,另一个隐患却被暗暗埋下——丙型肝炎感染——反复使用的注射器,正是罪魁祸首

受限于当时的科研水平,这一问题直到九十年代初才被发现。

病毒猎手

其实,早在公元前四百年摆布,希波克拉底就首先描述了黄疸(「ikteros」),并伴有病毒性肝炎的症状,还观察到了肝的硬化,命名为「kirros」。

但遗憾的是,接下来的 2000 多年里,人们对黄疸病因的了解并没有本色性的进展。直到 18 世纪末,出现了多次人血清污染疫苗,导致疫苗接种者中爆发肝炎的事件,人们才意识到人血清中存在着某种可以传播致黄疸的因子

二战期间及之后的研究,科学家们将肝炎分为两类,第一类通过粪口传播,称为甲型肝炎或传染性肝炎,第二类通过血液传播,称为乙型肝炎或血清性肝炎。[9]

1965 年,美国国立卫生研究院(NIH, National Institutes of Health)的巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg)发现了「澳大利亚抗原」。

尽管这一发现发生在与病毒性肝炎完全无关的研究过程中,但布隆伯格和他的团队对它的研究从未停止,直到它最终被确定为乙肝表面抗原(HBsAg)。[10] 布隆伯格也因此获得 1976 年诺贝尔生理学或医学奖。

布隆伯格团队庆祝获得诺贝尔奖 图片来源:美国国家科学院

在布隆伯格的研究团队中,有一名年轻的医生,叫哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey James Alter)。七十年代中期,阿尔特和他的研究团队发现,大多数输血后肝炎病例不是由甲型肝炎和乙型肝炎病毒引起的

通过进一步的研究,阿尔特证实了这种新型肝炎的存在,并命名为「非甲非乙型肝炎」。

1989 年,Chiron 公司的迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和他的同事们通过克隆病毒 RNA 片段为 cDNA 片段,并将 cDNA 片段拼接在一起,得到了病毒的基因组,与黄病毒相似

自此后,这一病毒被正式命名为丙肝病毒。[11] 与病毒的发现一同公布的,还有这种新型肝炎的筛查方法。[12]

但是,霍顿公布的病毒基因组序列并不完整,这样有缺陷的病毒并不能在人或动物细胞中进行复制。

1996 年,查尔斯·摩恩·莱斯(Charles Moen Rice)和他的同事们又发现了丙肝病毒末端的缺失序列,这一序列在病毒复制种起到关键作用。次年,他们证明全长的丙肝病毒能够感染细胞并导致肝炎。[13] 这项研究奠定了丙肝病毒体外培养技术建立的基础。

至此,丙肝病毒的发现终于完成了最后一块拼图。

2020 年,阿尔特、霍顿和莱斯因为发现丙肝病毒,而被授予诺贝尔生理学或医学奖。

黎明将至

只不外,即使彼时丙肝病毒的序列已明确,却并不味着治疗是明朗的。

面对数目庞大的 HCV 感染者,丙肝治疗方案在历史长河之中不竭摸索。

丙肝治疗时间线(IFN:干扰素;RBV:利巴韦林;PEG-IFN:聚乙二醇干扰素;DAAs:直接抗病毒药物)图片来源:参考文献 14

1986 年,NIH 开展试点研究,将对乙肝有明显疗效的干扰素用于丙肝早期治疗。经过 24 周的治疗,慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率(SVR, Sustained virological response)约为 6%。

达到 SVR 在后来被视为病毒学治愈的标准,因为几乎所有达到 SVR 的患者保持无病毒血症数十年,且有着极好的长期预后。[15]

90 年代,科学家将干扰素治疗时间延长至 48 周,SVR 提升至16%,加入利巴韦林双药治疗后,24 周的 SVR 为 34%,48 周的 SVR 为 42%。这个新的治疗方案在 2001 年被 FDA 批准。[16]

但是,由于流感样症状、抑郁症和骨髓按捺等明显的副作用,这种治疗方案耐受性差,患者在治疗过程中需要减量甚至停药。[17]

2010 年,在一家名为 Pharmasset 的小药厂工作的科学家迈克尔·索菲亚(Michael J. Sofia)和他的团队发现,化合物 PSI(Pharmasset small inhibitor)-7977有着强效的抗 HCV 活性,主要机制为按捺 HCV NS5B(依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶)。[18]

2011 年 11 月,嗅觉敏锐的吉利德公司就以 112 亿美元的天价买下 Pharmasset 这家只有 82 名员工、年亏损 9120 美元的公司。此时,PSI-7977 甚至尚未完成三期临床试验。

事实证明,这个胆大的决定是明智的。随后的关键试验表白,PSI-7977 与干扰素和利巴韦林相结合,用于丙肝病毒基因型 1, 4 的患者,以及使用 PSI-7977 加利巴韦林用于基因型 2, 3 的患者,在 12~24 周治疗方案中,可以使 80~95% 的患者达到 SVR。

这些治疗随后 2013 年获得 FDA 批准,是丙肝治疗的一个巨大的突破。[17]为了纪念索菲亚的巨大贡献,PSI-7977 被重新命名为 Sofosbuvir(索磷布韦)。

之后,「吉二代」(索磷布韦/来韦派迪),「吉三代」(索磷布韦/维帕他韦)等直接抗病毒药物(DAAs, Direct-acting antivirals)相继上市。

其中,「吉三代」改善了泛基因型治疗的效果,经过 12 周的治疗,除基因型 3 外,99% 的所有基因型患者都获得了 SVR(基因型 3 为 95%),包罗肝硬化患者。这种组合非常安全,没有出现严重的不良反应,于 2016 年 6 月获得 FDA 批准。[17]

暗夜依旧

当药物作用效果逐渐变好的同时,一个不成忽略的事实是,就像丙肝病毒序列明确并不味着治疗明朗,治疗明朗也同样不能为患者的保留质量代言。

我们都知道,我国是乙肝第一大国,不少国人谈乙肝色变。但可能较少人知道,我国同样是丙肝第一大国。

WHO 2017 年发布的世界肝炎报告表白,2015 年,全世界约有 7100 万的慢性丙肝患者,但仅有 20% 的患者知道本身感染了丙肝,约有 40 万人死于丙肝,大部分是由于肝硬化和原发性肝癌。[19] 2016 年,同样是 WHO 的数据,中国约有 1000 万慢性丙肝患者,占世界总数的 1/7。[20]

与乙肝类似,丙肝主要通过血液传播。但和乙肝比拟,丙肝更难被发现,因为大多数 HCV 感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿。

大量腹水和静脉扩张的肝硬化患者 图片来源:维基百科

一旦慢性丙型肝炎发生后,HCV RNA 滴度不变,自发痊愈的病例很少见。丙型肝炎的慢性化率为 60~85%。[21] 所以有许多丙肝患者在慢性感染中后期才被诊断出来,此时可能已经发展成肝硬化或者肝癌。因此丙肝也被称为「沉默的杀手」。

尽管目前 DAA 的出现给了全世界消灭 HCV 的曙光,WHO 还在 2016 年确立了消灭病毒性肝炎两步走策略,要求在 2030 年达到「降低 90% 新发病例,65% 肝病有关的死亡」的目标。[22]

但是这条路,远比想象的要难走。(策划:carollero|监制:gyouza)

致谢:本文经 无国界医生流行病学研究工作者 张美文 专业审核

参考资:

[1] Darwish MA, Raouf TA, Rushdy P, Constantine NT, Rao MR, Edelman R. Risk factors associated with a high seroprevalence of hepatitis C virus infection in Egyptian blood donors. Am J Trop Med Hyg. 1993 Oct;49(4):440-7. doi: 10.4269/ajtmh.1993.49.440. PMID: 7692754.

[2] World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence. Wkly Epidemiol Rec. 1997 Nov 14;72(46):341-4. English, French. PMID: 9385865.

[3] David, A. Rosalie. (2000). 5000 Years of Schistosomiasis in Egypt. Chungará (Arica), 32(1), 133-135. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-73562000000100022

[4] Scott, J. Allen. “The Incidence and Distribution of the Human Schistosomes in Egypt.” American Journal of Epidemiology 25, no. 3 (May 1, 1937): 566–614. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a118323.

[5] Strickland GT. Liver disease in Egypt: hepatitis C superseded schistosomiasis as a result of iatrogenic and biological factors. Hepatology. 2006 May;43(5):915-22. doi: 10.1002/hep.21173. PMID: 16628669.

[6] Elgharably A, Gomaa AI, Crossey MM, Norsworthy PJ, Waked I, Taylor-Robinson SD. Hepatitis C in Egypt – past, present, and future. Int J Gen Med. 2016 Dec 20;10:1-6. doi: 10.2147/IJGM.S119301. PMID: 28053553; PMCID: PMC5191841.

[7] Struthers A. From schistosomiasis to hepatitis C: the spread of HCV in Egypt.; Med J Ther Africa. 2007 1(3):213–221.

[8] Maegraith BG. Treatment of bilharziasis in Egypt, UAR. WHO, Geneva 1964

[9] Alter HJ. The Gordon Wilson Lecture: The Hepatitis C Virus: From Hippocrates to Cure. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2019;130:104-118. PMID: 31516174; PMCID: PMC6736018.

[10] Block TM, Alter HJ, London WT, Bray M. A historical perspective on the discovery and elucidation of the hepatitis B virus. Antiviral Res. 2016 Jul;131:109-23. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.04.012. Epub 2016 Apr 20. PMID: 27107897.

[11] Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989 Apr 21;244(4902):359-62. doi: 10.1126/science.2523562. PMID: 2523562.

[12] Kuo G, Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter MJ, Stevens CE, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989 Apr 21;244(4902):362-4. doi: 10.1126/science.2496467. PMID: 2496467.

[13] https://www.rockefeller.edu/news/29292-rockefeller-virologist-charles-m-rice-honored-with-nobel-prize-for-research-that-contributed-to-a-cure-for-hepatitis-c/

[14] Mahmood, K. , Soomro, I. B. , Noor, H. , & Irfan, M. . (2000). Advances in the treatment of hepatitis – C.

[15] Pearlman BL, Traub N. Sustained virologic response to antiviral therapy for chronic hepatitis C virus infection: a cure and so much more. Clin Infect Dis. 2011 Apr 1;52(7):889-900. doi: 10.1093/cid/cir076. PMID: 21427396.

[16] Strader DB, Seeff LB. A brief history of the treatment of viral hepatitis C. Clin Liver Dis (Hoboken). 2012 Mar 6;1(1):6-11. doi: 10.1002/cld.1. PMID: 31186837; PMCID: PMC6490695.

[17] Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.038. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634325.

[18] Murakami E, Tolstykh T, Bao H, Niu C, Steuer HM, Bao D, Chang W, Espiritu C, Bansal S, Lam AM, Otto MJ, Sofia MJ, Furman PA. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977. J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):34337-47. doi: 10.1074/jbc.M110.161802. Epub 2010 Aug 26. PMID: 20801890; PMCID: PMC2966047.

[19] World Health Organization. Global Hepatitis Report, 2017. World Health Organization; 2017.

[20] https://www.who.int/china/news/detail/26-07-2016-up-to-10-million-people-in-china-could-die-from-chronic-hepatitis-by-2030-urgent-action-needed-to-bring-an-end-to-the-silent-epidemic-

[21] 李兰娟, 任红. 传染病学.第9版[M]. 人民卫生出版社, 2018.

[22] World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016–2021. World Health Organization; 2016.

“丁香园”(ID:dingxiangwang),作者:Lingard,经。

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